口服 H1 抗組胺藥治療變應性鼻炎廣州共識 ( 2020 精要版) △

2020.09.03 203

1 變應性鼻炎概述

 變應性鼻炎( allergic rhinitis,AR) 是一種極為常見的鼻黏膜非感染性炎癥。全球范圍內 AR 的平均患病率高達 20% 左右。AR 是變應原誘發的由特異性免疫球蛋白 E( immunoglobulin  E,IgE) 介導的、多種炎性細胞參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。引起 AR 的變應原包括塵螨、霉菌等常年性變應原或花粉等季節性變應原[1]。AR 的治療包括環境控制、藥物治療和免疫治療等手段,其中藥物治療能夠快速、有效、安全地控制 AR 的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀,是目前治療 AR 的主要手段。臨床上常用治療 AR 的藥物包括鼻用糖皮質激素、H1  抗組胺藥、抗白三烯藥物等[2]。其中,口服 H1 抗組胺藥對 AR 的治療具有重要的地位,是目前治療 AR 的一線用藥。

中國鼻病研究協作組召集國內青年鼻科專家,以之前制訂的《口服 H1 抗組胺藥物治療變應性鼻炎2018 廣州共識》為基礎[3],總結和提煉其精要并加以補充形成本次修訂版,旨在進一步明確口服抗組胺藥治療 AR 的臨床地位和注意事項,指導醫師進行合理用藥。

2 H1 抗組胺藥的作用原理

 組胺是廣泛存在于人體組織中的一種具有促炎作 用的神經遞質。組胺在體內由組氨酸脫羧基而生成, 通過 H1、H2、H3 和 H4 4 種類型的受體參與免疫調節和炎性反應[4]。在 AR 等變應性疾病的發病過程中, 組胺主要通過 H1 受體發揮致炎效應。組胺可直接刺激鼻黏膜神經末梢,引起鼻癢和噴嚏等鼻部癥狀; 增加鼻黏膜血管通透性引起黏膜腫脹和黏液滲出,刺激鼻  黏膜合成炎性細胞因子和黏附分子,增加嗜酸性粒細 胞的聚集和介質釋放等; 組胺也可以刺激神經末梢間接增加鼻黏膜腺體分泌,這些因素都可以導致鼻塞和 流涕等鼻部癥狀。因此,組胺是引起 AR 臨床癥狀的核心炎性介質[5]。

H1 抗組胺藥是臨床最為常用的抗過敏藥物之一。H1 抗組胺藥是通過與組胺之間競爭性結合組胺 H1 受體,或通過反激動劑樣作用使組胺 H1 受體處于非活化狀態,從而發揮拮抗組胺的作用。此外,許多第 2 代 H1 抗組胺藥尤其是第 2 代新型 H1 抗組胺藥還具有不同途徑和不同程度的抗炎作用( 包括 H1 受體依賴性和非依賴性 2 種途徑) 。前者即 H1 抗組胺藥通

過與 H1 受體結合后,通過胞內系列 G 蛋白偶聯反應抑制核因子 κB( NF-κB) 活性,減少細胞內炎癥因子的產生; 后者則是通過藥物抑制跨膜 Ca2 + 外流和環磷腺苷酸( cAMP) 產生,穩定肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜, 從而減少細胞內炎癥介質的釋放[6-7]。此外,一些第 2 代新型 H1 抗組胺藥還具有相對獨特的藥物和藥理特征,如枸地氯雷他定,通過在地氯雷他定母環羥基位上  偶聯枸櫞酸鹽,可大大增加藥物在腸道內的穩定性和 水溶性,并使活性藥物成分地氯雷他定得以更好地轉 運吸收; 而富馬酸盧帕他定通過吡啶環取代地氯雷他定氨基上的氫,并偶聯富馬酸鹽,在增加藥物穩定性和  水溶性的同時,還具有抑制血小板活化因子的獨特功 能,從而在 AR 等變應性疾病的治療過程中產生更好的治療效果[8]。

1 H1 抗組胺藥的藥理特點

 按照結構和功能特點,H1 抗組胺藥可分為第 1 代和第2 代。第1 代H1 抗組胺藥是親脂性藥物,包括烷基胺類[溴苯那敏、氯苯那敏(  撲爾敏) 、右氯苯那敏等]、乙醇胺類( 氯馬斯汀、茶苯海明、鹽酸苯海拉明、多西拉敏等) 、哌啶類( 酮替芬、賽庚啶等) 。第 1 代H1  抗組胺藥分子結構具有很好的親脂性,可以透過血-腦屏障與大腦中的 H1  受體結合; 同時這些藥物不是血-腦屏障內皮細胞 P 糖蛋白(  發揮清除泵的作用) 的底物,因而能夠在中樞神經系統長時間存留導致鎮 靜等副作用[9]。另外,第 1  代抗組胺藥還可與膽堿能受體、5-羥色胺受體和 α-腎上腺素受體非特異性結合, 引起口干、眼干、尿潴留、便秘及心動過速等不良反應。

第 2 代 H1 抗組胺藥可以被血—腦屏障內皮細胞的 P 糖蛋白清除,因而其中樞鎮靜作用較第 1 代 H1 抗組胺藥顯著減輕,且一般無抗膽堿能的副作用。其 代表性藥物有西替利嗪( 哌嗪類) 和氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、奧洛他定以及盧帕他定( 哌啶類) 等。多數第 2 代抗組胺藥需經肝臟代謝成活性成分而發揮藥理作用。參與藥物肝臟代謝的酶主要是細胞色素P450( cytochrome P450,CYP) 同工酶 CYP3A4。因此, 當患者同時使用某些需要經肝臟 CYP 代謝的藥物,例如大環內酯類抗生素、抗真菌藥物和 Ca2 + 拮抗劑時, 會升高 H1 抗組胺藥的血藥濃度而增加其潛在的副作用。

第 2 代新型 H1 抗組胺藥為第 2 代 H1 抗組胺藥的衍生物或代謝產物,其代表性藥物為左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那丁等。這類 H1 抗組胺藥一般不是 CYP 酶的底物,因此與紅霉素和酮康147唑等 CYP 抑制劑同時使用時,不會導致其血藥濃度增高[10]。第 2 代新型 H1 抗組胺藥如枸地氯雷他定和富馬酸盧帕他定除了具有較強的抗組胺作用外,還可能通過抑制轉錄因子 NF-κB 下調白細胞介素-1β 等很多促炎因子的表達而發揮抗炎作用,因此對鼻塞癥狀也有一定程度的緩解作用,是較西替利嗪、氯雷他定等更安全、更有效的 H1 抗組胺藥[11]。

2 H1 抗組胺藥在 AR 治療中的臨床應用口服 H1 抗組胺藥作為治療 AR 的重要藥物,在臨床應用有近 80 年的歷史,并且獲得了大量高級別的循證醫學證據??诜?H1 抗組胺藥可以快速緩解 AR 患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀,并對眼部癥狀也有一定的治療作用。

口服 H1 抗組胺藥的不良反應包括中樞抑制效應、抗膽堿能效應等,部分 H1 抗組胺藥還可導致體重增加、心臟毒性、血管性水腫、頭昏、體位性低血壓等。第 1 代口服 H1 抗組胺藥較易通過血—腦屏障,與中樞神經系統內的 H1 受體結合后,對中樞神經系統產生抑制作用,表現為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁 不安、緊張、失眠等。而第 2 代 H1 抗組胺藥分子一般較大并通常伴有長鏈,脂溶性低,不易透過血—腦屏 障,且 H1 受體選擇性高,產生鎮靜、困倦和口干等副作用的可能性較小。

在口服 H1 抗組胺藥治療 AR 上,本共識與國內外各種指南保持觀點一致[12-13],推薦口服第 2 代 H1 抗組胺藥作為治療所有 AR 患者的一線用藥,并強調臨床上可根據患者癥狀特征和臨床反應單獨使用或與其他類型的抗過敏藥物( 如鼻用糖皮質激素、口服抗白三烯藥等) 聯合使用,也可以在 AR 發病季節到來之前單獨預防性應用。在治療各種類型 AR 的過程中,在有條件使用第 2 代 H1 抗組胺藥的情況下,出于安全和臨床療效考慮,本共識不推薦使用第 1 代 H1 抗組胺藥; 而在有條件使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥的情況下,出于臨床療效的考慮,本共識更推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。同樣,在季節性 AR 的預防性治療時,出于臨床療效的考慮,本共識更推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。

3 口服 H1 抗組胺藥在特殊人群中的應用

 兒童因其生長發育的特點,藥物代謝有別于成人。首先,兒童的神經系統正在發育過程中,而組胺和組胺 H1 受體對兒童正常的覺醒功能和認知功能特別重要; 其次,兒童肝臟對于藥物的解毒能力差,血—腦屏障發

育未成熟且通透性高,腎功能不完善導致藥物排泄慢。第 1 代口服 H1 抗組胺藥由于存在明顯的中樞抑制和抗膽堿能作用,以及對認知功能的潛在影響,本共識不  建議將其用于兒童患者。而第 2 代 H1 抗組胺藥具有良好的安全性,對血—腦屏障的穿透性低,減少了對中  樞神經系統的抑制作用,因此鎮靜和嗜睡等中樞不良 反應較少見,尤其是第2 代新型H1 抗組胺藥較第2 代H1 抗組胺藥具有口服吸收更快、起效更快、作用更持久、代謝率更低、不良反應更少等優勢,因此對于兒童AR 患者,特別是較低齡兒童,推薦使用第 2 代 H1 抗組胺藥尤其是第 2 代新型 H1 抗組胺藥[14-15]。

口服 H1 抗組胺藥可常規用于老年 AR 患者。但是,對老年 AR 患者建議慎用第 1 代 H1 抗組胺藥。相比之下,第 2 代 H1 抗組胺藥具有更好的受體選擇性, 且不易穿透血—腦屏障。因此,在老年 AR 患者,本共識更推薦使用第2 代口服H1 抗組胺藥,尤其是第2 代新型口服 H1 抗組胺藥。由于大部分第 2 代口服 H1 抗組胺藥是經肝內 CYP 酶代謝且由腎臟排泄。故對于肝功能或腎功能不全的老年 AR 患者,口服 H1 抗組胺藥應酌情減量。

孕期、哺乳期、備孕期女性 AR 患者應權衡風險與收益( 利與弊) 來決定是否應用 H1 抗組胺藥。妊娠期如有明確的用藥指征和適應證,可以在權衡得失的情況下酌情使用,既不能濫用,也不能有病不用[16];  本共識建議孕早期( 前 3 個月) 慎用 H1 抗組胺藥,孕中后期可酌情應用 B 級抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪及第 1 代 H1 抗組胺藥( 如氯苯那敏、苯海拉明等) 。哺乳期不推薦服用任何 H1 抗組胺藥。備孕期男性和女性 AR 患者可根據藥物半衰期來推算藥物洗脫期。超過藥物的半衰期越長,藥物的影響就會越小。

1 結語

 口服 H1 抗組胺藥可以快速緩解 AR 患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀,并對眼部癥狀也有一定的治療  作用。

推薦口服第 2 代 H1 抗組胺藥作為治療所有 AR 患者的一線用藥,并強調臨床上可根據患者的癥狀特 征和臨床反應單獨使用或與其他類型的抗過敏藥物   ( 如鼻用糖皮質激素、口服抗白三烯藥等) 聯合使用。也可以在 AR 發病季節到來之前單獨預防性應用。

在治療各種類型 AR 的過程中,在有條件使用第 2 代 H1 抗組胺藥的情況下,出于安全和臨床療效考慮, 不推薦使用第 1 代 H1 抗組胺藥; 而在有條件使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥的情況下,出于臨床療效考慮,更

推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。同樣,在季節性AR 的預防性治療時,出于臨床療效的考慮,本共識更推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。

參 考 文 獻

 

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( 收稿日期    2020-01-03)

( 本文編輯 楊美琴)


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