抗組胺藥在皮膚科應用專家共識

2020.09.03 477

抗組胺藥是皮膚科常用藥,是醫師處方量最大的藥物之一,而且品種繁多,臨床常用藥物多達20 多個??菇M胺藥治療哪些疾病有效?如何根據臨床疾病特點選擇合適的抗組胺藥,以達到最佳療效,同時又使不良反應降到最低;特殊人群如妊娠、哺乳期婦女、兒童、老年人及有肝腎損害的患者應該如何選擇抗組胺藥等均是皮膚科醫生關注的問題。有鑒于此,中西醫結合學會皮膚性病學專業委員會環境與職業性皮膚病學組組織國內部分專家對抗組胺藥的臨床應用達成初步共識。

一、概念和分類

1. 概念:抗組胺藥專指通過與組胺受體結合而拮抗組胺病理作用的藥物,即組胺受體拮抗劑。其他可以拮抗組胺作用的藥物如腎上腺素、腎上腺糖皮質激素等不在此列??菇M胺藥并非與組胺受體簡單結合,而是將被組胺激活的受體下調至未激活的狀態,故又稱為組胺受體反向激動劑。目前已證明有4 種組胺受體,其中H1 受體激活引起瘙癢,毛細血管擴張和通透性增高,呼吸道、消化道平滑肌收縮及腺體分泌增加,臨床表現為典型的Ⅰ型變態反應,出現瘙癢、紅斑、風團以及鼻癢、流涕、噴嚏、氣喘、眼癢、結膜充血等癥狀。本文所說的抗組胺藥指組胺H1 受體拮抗劑。

雖名為抗組胺藥,H1 受體拮抗劑并非僅拮抗組胺,還有某些抗炎作用。如氯雷他定可以減少肥大細胞釋放組胺、白三烯等炎癥分子,通過NF?κB 通路抑制細胞黏附分子、IL?5 等炎癥相關分子的表達[1];西替利嗪、左西替利嗪可以抑制嗜酸粒細胞的游走、活化;咪唑斯汀兼有抗白三烯作用,盧帕他定兼有抗血小板活化因子作用,奧洛他定可以拮抗神經源性瘙癢、降低抗原提呈細胞的功能等??菇M胺藥抗炎作用的臨床意義尚需進一步研究。

2. 分類:分為第一代及第二代兩類。兩代藥物在用法、用量、不良反應、使用注意事項等多方面有所不同。一代多為親脂性,易透過血腦屏障,產生

中樞抑制,稱為鎮靜性抗組胺藥。代表藥物有氯苯那敏、苯海拉明、賽庚啶、羥嗪、去氯羥嗪、曲普利啶、美喹他嗪、新安替根、異丙嗪等。此類藥物半衰期短,需要每日服用2 ~ 3 次。不良反應和使用注意事項見安全性部分。

第三代或新型抗組胺藥目前尚未得到公認。二代抗組胺藥不容易通過血腦屏障,中樞抑制發生率低,又稱為非鎮靜性或低鎮靜性抗組胺藥。代表藥物有氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、依巴斯丁、奧洛他定、盧帕他定、苯磺貝他斯汀、比拉斯汀等。

二、適應證

適應證:適合治療組胺參與的炎癥和瘙癢。最佳適應證是Ⅰ型變態反應引發的蕁麻疹、血管性水腫、特應性皮炎、速發型接觸性反應、嚴重全身過敏反應(anaphylaxis,既往稱為過敏性休克)及藥物變態反應等。Ⅱ、Ⅲ型變態反應由于有C3a、C5a 等過敏毒素參與,可以導致肥大細胞脫顆粒,釋放組胺, 因此也有一定療效。對Ⅳ型變態反應的療效尚有爭議。對于假性變態反應(如由組胺釋放劑引起的蕁麻疹)、可誘導性蕁麻疹、肥大細胞增多癥以及蟲咬反應也有明顯療效。常用于多種皮膚病的止癢, 但對于組胺不是主要介質的瘙癢療效不佳。對遺傳性血管性水腫無效。嚴重全身過敏反應及重癥藥疹單純使用抗組胺藥效果不佳。

三、使用方法

1. 用藥原則:抗組胺藥通過結合組胺 H1 受體來拮抗組胺引發的反應,對于已經發生的臨床癥狀不起作用,因此要在癥狀出現前給藥并規律用藥。臨床上常見一些慢性蕁麻疹患者在癥狀消失后即停藥,癥狀再次出現后再用藥,這種“按需”用藥的方式效果差,也不利于疾病的早日康復,應連續、規律用藥,完全控制癥狀直至痊愈。由于口服抗組胺藥需要經腸道吸收,達到一定血藥濃度后才能見效,因此,也應該在癥狀出現前提前用藥。研究發現,病程越長,患者體內組胺受體表達水平越高,因此要盡快、徹底控制癥狀。由于多數皮膚病需要長期用藥,應首選中樞抑制作用小的二代抗組胺藥。此外,在癥狀完全控制的前提下,小劑量用藥,采用間歇給藥維持,如逐日減藥或延長給藥間隔時間, 直至停用。

1. 常見病的治療:

(1) 蕁麻疹:自發性蕁麻疹可以單純使用抗組胺藥治療。單一常規劑量二代抗組胺藥是慢性蕁麻疹的一線用藥,適合成人及兒童[2?3]。一代抗組胺藥由于有中樞抑制作用,影響學習和認知功能, 不推薦長期使用。但急性蕁麻疹及慢性蕁麻疹急性發作,影響患者工作及生活時可以短期使用,比如癥狀重者可以早晨使用1 種二代,晚上聯合1 種一代,使用1 ~ 2 周或更長。雖然有臨床研究認為,某些藥物優于其他藥物,但目前總體而言,二代抗組胺藥療效差別不大。綜合 73 項隨機對照研究(9 759 例)的結果顯示,氯雷他定10 mg/d、西替利嗪10 mg/d、地氯雷他定 5 mg/d 及咪唑斯汀 10 mg/d 治療慢性蕁麻疹療效相當[4]。對于一種二代抗組胺藥常規治療1 ~ 2 周效果不佳的難治性病例,換用其他結構二代藥物可能有效[5]。此種情況,歐洲指南推薦首選增加原藥劑量(最高可以加至4 倍),不推薦聯合使用兩種以上藥物[2]。但也有不同意見者??紤]我國國情,換其他結構藥物或直接聯合使用2 ~ 4種抗組胺藥可能更合適。是否聯合相同結構的藥物(相當于加量)療效更好值得研究。酮替芬有穩定肥大細胞膜的作用及強鎮靜作用,可以在瘙癢劇烈者聯合使用。合并焦慮的患者,可以睡前加用多塞平25 mg。對于上述治療依然無效的患者,應該依據指南采用三線治療[2]。多數急性蕁麻疹患者需要合用其他藥物(如抗感染藥物),抗組胺藥常規劑量使用至少1 ~ 2 周,直至完全緩解。慢性蕁麻疹的療程為3~6 個月,有時需要多個療程才能痊愈。臨床癥狀完全消失后即可以考慮減量,由每日1 次改為隔日1 次,逐漸增加間隔時間,直至停藥??烧T導性蕁麻疹治療原則同自發性蕁麻疹。經驗認為,寒冷性蕁麻疹首選賽庚啶、皮膚劃痕癥首選羥嗪類如西替利嗪。阿伐斯汀說明書指出其適合治療可誘導性蕁麻疹,且由于每日3 次給藥,逐漸減量為每日2 次、1 次時,患者易于接受。

(2) 皮炎濕疹類皮膚?。耗承裾钊缣貞云ぱ卓赡苡孝裥妥儜B反應參與,因此適合抗組胺藥治療,但單純應用效果不好,多需要聯合其他藥物。治療原則及方法同蕁麻疹??菇M胺藥可以有效控制特應性皮炎的瘙癢[6]。二代藥物如氯雷他定的療效優于一代藥如氯苯那敏[7]。對于瘙癢明顯或伴有睡眠障礙、蕁麻疹、過敏性鼻炎等的患者,首選二代抗組胺藥,癥狀重者同時在睡前短期(1 ~ 2 周)加用有鎮靜作用的抗組胺藥[8?9]??菇M胺藥治療皮炎濕疹尚缺乏循證醫學證據,國外有些指南不推薦常規使用抗組胺藥治療特應性皮炎,但也有相反意見??菇M胺藥對皮炎濕疹的療效需要進一步研究。

(3) 其他皮膚?。嚎菇M胺藥物對緩解扁平苔蘚、丘疹性蕁麻疹、藥物性皮炎、玫瑰糠疹、日光相關性皮膚病、皮肌炎、銀屑病等的瘙癢有效[10]。對5 806 例瘙癢性皮膚病患者的研究發現,大部分患者在服用 10 mg 氯雷他定 1 h 后瘙癢癥狀得到顯著緩解[11]。咪唑斯汀對光線相關性皮炎有更好療效。嚴重瘙癢的患者,除了選用二代抗組胺藥外,也可以聯合一代,甚至聯合多塞平、酮替芬。對于非組胺介導的瘙癢,如肝病、腎功能衰竭等引起的瘙癢,尚缺乏抗組胺藥有效性研究。

四、安全性及注意事項

一代抗組胺藥的主要不良反應是嗜睡,需保持高度警覺的人群如司機慎用。老年人易摔倒,也應慎用。乙醇、鎮痛藥、催眠藥等會加重其中樞抑制作用。其會干擾快動眼睡眠,影響患者的學習和認知行為能力,因此不宜長期使用。此類抗組胺藥組胺受體特異性不強,有抗膽堿作用,會升高眼壓,導致視物模糊,因此青光眼患者慎用(尤其是苯海拉明、賽庚啶及異丙嗪)??鼓憠A作用還會導致口干、便秘、勃起功能障礙及排尿困難。雖然后者發生率低,但老年人及前列腺肥大者容易發生。此外,具有乙二胺結構的抗組胺藥,如賽庚啶,容易引起接觸性過敏,應盡量避免外用。長期服用某些藥物可以導致食欲增加而增加體重。一代抗組胺藥還會引起過度興奮(主要見于兒童)、內臟損害甚至心臟毒性。是否一代抗組胺藥加量也會提高其療效尚缺乏研究,但超量使用有可能增加眼壓升高、尿潴留甚至內臟損害的風險,因此,不建議一代抗組胺藥超量服用。

二代抗組胺藥組胺受體特異性強,較少有一代藥物的不良反應。但特非那丁及阿司咪唑有心臟毒性,可以引起心動過緩,Q?T 間期延長,誘發尖端扭轉型室性心動過速,現臨床已不用。二代抗組胺藥并非絕對無嗜睡,某些藥物如西替利嗪在個別患者仍會有不同程度的嗜睡。也有引發排尿困難、升高眼壓和口干、肝酶升高伴發膽紅素升高的報道。

組胺和H1 受體對于正常的覺醒功能和認知功能特別重要,對于需要工作、學習的人群,應盡量選擇具有無鎮靜作用的藥物。二代抗組胺藥長期使用安全,如 817 例 1 ~ 2 歲嬰幼兒服用西替利嗪(0.25 mg/kg,每天2 次)18 個月,安全性良好,不良事件與安慰劑相比差異無統計學意義,對兒童的認知學習、行為能力及生長發育均無影響[12]。二代抗組胺藥的鎮靜作用略有差別,西替利嗪較氯雷他定和非索非那定稍高[13]。氯雷他定不影響駕駛功能,對腦電波無顯著影響。加量使用二代抗組胺藥可以提高療效。目前已證實,用到4 倍劑量治療慢性蕁麻疹安全有效的藥物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及盧帕他定[2]。研究表明,加量使用某些二代抗組胺藥是安全的,如50 例健康成人服用氯雷他定40 mg/d,90 d,心電圖 QT 間期無明顯改變,未觀察到頭暈、暈厥和室性心律失常等不良事件[14]。盡管如此,臨床工作中還是要注意每種藥品的說明書,合理用藥。

五、特殊人群用藥

1. 妊娠期及哺乳期婦女:首選二代抗組胺藥。美國食品藥品監督管理局將氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿伐斯汀、苯海拉明及氯苯那敏歸于B 類,目前沒有屬于A 類的抗組胺藥。在權衡風險后應首選氯雷他定及西替利嗪[2]。非索非那定、氮卓斯汀、奧洛他定和地氯雷他定則為C 類,不要在孕期使用。氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏在哺乳期婦女可以酌情用藥[2]。

2. 老年人:一代抗組胺藥由于有明顯中樞抑制作用,老年人容易發生摔倒,加之其抗膽堿作用會加重老年人容易出現的青光眼、排尿困難、便秘、心律失常等不良反應,因此應該首選二代抗組胺藥。除非有嚴重的肝腎功能受損,一般不必調整藥物劑量。使用一代藥物時要注意中樞抑制、抗膽堿作用等不良反應。

3. 兒童:首選二代抗組胺藥中兒童合適的劑型,如口服液、滴劑、干混懸劑等。需注意年齡限制。多數二代抗組胺藥藥品說明書提示只能用于 ≥ 2 歲兒童。西替利嗪滴劑及地氯雷他定干混懸劑可以用于1 ~ 2 歲幼兒。有研究顯示,1 ~ 2 歲幼兒應用氯雷他定糖漿,>6 個月幼兒使用西替利嗪及氯雷他定是安全的[15?16]。< 6 個月嬰兒則缺乏循證醫學證據。一代抗組胺藥如氯苯那敏(0.35 mg·kg?1·d?1,分 3 ~ 4 次)或苯海拉明(2 ~ 4 mg·kg?1 ·d?1 ,分 3 ~ 4 次)的說明書中無年齡限定,充分評估風險后可在兒童使用,但應注意不良反應。新生兒和早產兒應用抗組胺藥尚缺乏循證醫學證據。

4. 肝、腎功能受損者:一代抗組胺藥和部分二代抗組胺藥如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定通過肝臟代謝,肝功能受損應減低劑量。抑制肝藥酶的藥物如,酮康唑、紅霉素、西咪替丁以及葡萄柚可能影響某些抗組胺藥的代謝,增加其血藥濃度。阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定不經肝臟代謝,肝功能異常時不必調整劑量,可以作為肝臟功能異?;颊叩氖走x藥。非索非那定在輕度腎功能異常時不必調整劑量。所有藥物在腎功能不全者應根據腎臟功能適當調整劑量。嚴重腎功能損害患者禁用西替利嗪。

六、結論

雖然抗組胺藥臨床應用非常廣泛,很多問題仍然缺乏系統研究。應加強大樣本上市后臨床觀察, 明確每種藥物治療某一特定疾病的有效性及安全性、確定其療效及安全性分級,明確其特點及安全劑量范圍,尤其是特殊人群的安全劑量范圍,指導臨床合理用藥。

參加討論專家名單(以姓氏筆畫為序) 馬琳(首都醫科大學附屬北京兒童醫院)、萬屏(昆明醫科大學第一附屬醫院)、王珊(首都醫科大學附屬北京兒童醫院)、王文慧(北京大學第三醫院)、王德旭(青島李滄健泰堂中西醫結合門診部)、劉巧(海南省皮膚病醫院)、劉玲玲(北京大學第一醫院)、劉巖(沈陽市第七人民醫院)、孫建方(中國醫學科學院皮膚病醫院)、孫仁山(第三軍醫大學大坪醫院)、馮雪梅(蘇州大學第一附屬醫院)、李明(復旦大學附屬中山醫院)、李鄰峰(首都醫科大學附屬北京友誼醫院)、李斌(上海岳陽醫院)、李宏毅(廣東省中醫院)、李東寧(遼寧醫學院第一附屬醫院)、李鐵男(沈陽市第七人民醫院)、李承新(解放軍總醫院)、李?。◤偷┐髮W附屬華山醫院)、李蕾(解放軍總醫院第一附屬醫院)、宋志強(第三軍醫大學西南醫院)、肖?。ㄖ袊t科大學附屬第一醫院)、羅曉燕(重慶市兒童醫院)、楊敏(北京醫院)、張錫寶(廣州市皮膚病防治所)、鄭禮寶(福州市皮膚病醫院)、周冬梅(北京中醫醫院)、趙暕(首都醫科大學附屬北京友誼醫院)、施辛(蘇州大學附屬第二醫院)、施惠娟

(寧夏醫科大學總醫院)、施偉民(上海市第一人民醫院)、姚煦(中國醫學科學院皮膚病醫院)、柳羲光(黑龍江省醫院)、徐金華(復旦大學附屬華山醫院)、姜薇(北京大學第三醫院)、郝飛(第三軍醫大學西南醫院)、顧恒(中國醫學科學院皮膚病醫院)、顧軍(上海長海醫院)、段逸群(武漢市第一醫院)、袁小英(北京空軍總醫院)、駱丹(南京醫科大學第一附屬醫院)、駱肖群(復旦大學附屬華山醫院)、徐薇(首都醫科大學附屬北京友誼醫院)、常建民(北京醫院)、溫海(上海長征醫院)、路雪艷(北京大學第三醫院)、竇俠(北京大學深圳醫院)。

主要執筆者 李鄰峰 溫海 顧恒

 

參  考  文  獻

 

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(收稿日期:2016?12?20)

(本文編輯:吳曉初)

第三屆中國兒科發展國際論壇-兒童皮膚病分論壇暨第十屆全國兒童皮膚病診療進展學習班通知

為進一步促進中國兒科事業的發展,搭建兒科同道交流的國際平臺,首都醫科大學附屬北京兒童醫院聯合摩根士丹利兒童醫院、波士頓兒童醫院等于2017 年6 月30 日至7 月2 日舉辦第三屆中國兒科發展國際論壇(the 3rd China International Forum of Pediatric Development,CIFPD),包含36 個兒科分論壇,兒童皮膚病分論壇暨第十屆全國兒童皮膚病診療進展學習班(2017 年 6 月28 日至7 月2 日)由首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科主辦,項目編號為2017-04-12-001(國),結業后授予國家Ⅰ類

學分10 分。

特邀美國費城兒童醫院Albert C.Yan 教授、新加坡國立大學醫院教授Giam Yoke Chin、世界衛生研究院主席意大利馬可尼大學皮膚性病學Torello Lotti 教授、香港聯合醫院David LUK 教授等國際知名兒童皮膚病專家進行授課,聚焦兒童皮膚病學新進展、兒童色素異常性疾病、黑素細胞減少疾病的基礎與臨床等熱點,增設“國內外兒童皮膚科醫生規范化培訓及專業學會間交流”、“兒童特應性皮炎”、“皮膚鏡在兒童皮膚病的應用”、“兒童皮膚病疑難病例點評”專場,并繼續開展血管瘤、銀屑病、色素性疾病、毛發疾病等兒童皮膚病經典專題。皮膚鏡專場由孟如松、冉玉平、李航、劉潔等皮膚鏡方面專家授課。本次會議不僅對兒童皮膚病領域內的熱點、難點等問題進行專題深入講解,更涵蓋了兒童皮膚科發展中的新技術、新發現等國際前沿進展。會議具體安排如下:①學習班時間:2017 年6 月28 日至7 月2 日,其中2017 年6 月30 日至7 月2 日參加第三屆中國兒科發展

國際論壇-兒童皮膚病分論壇;②授課地點:2017 年6 月28 日至6 月29 日,北京市西城區南禮士路56 號,首都醫科大學附屬北京兒童醫院門診樓11 層第一教室(5 號電梯可達)。2017 年6 月30 日至7 月2 日,北京市朝陽區來廣營西路 88 號,北京會議中心;③學

習班費用:每位學員交納學費1 000 元(含資料費),報到時繳納。會議期間午餐統一安排,其余食宿及交通費自理;④2017 年6 月 17 日前填寫回執并發送至電子郵箱bch_maleen@aliyun.com,聯系電話:18610198779,聯系人:王召陽,李麗,劉盈。


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