中華醫學會男科疾病診治指南系列男性不育癥診療指南

2020.09.02 266

編寫組成員

 

黃翼然 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院(組長) 夏術階 上海交通大學附屬第一人民醫院

陳斌 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

匡延平 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院戚廣崇 上海中醫藥大學附屬岳陽醫院

王翔 復旦大學附屬華山醫院

平萍   上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院滕曉明 同濟大學附屬上海第一婦嬰保健院李錚 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

 

編輯秘書

陳向鋒 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王鴻祥 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胡凱 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院


一、男性不育癥定義、流行病學及預后因素

二、男性不育癥病因

三、男性不育癥診斷四、男性不育癥治療

五、無精子癥診斷與治療

附錄 1 男性不育癥診療策略流程圖 1

附錄 2 男性不育癥診療策略流程圖 2

附錄 3 無精子癥診療策略流程圖 3

一、男性不育癥定義、流行病學及預后因素

(一)男性不育癥定義

世界衛生組織(WHO)規定,夫婦未采用任何避孕措施同居生活 1 年以上, 由于男方因素造成女方不孕者,稱為男性不育癥。男性不育癥不是一種獨立疾病, 而是由某一種或很多疾病和(或)因素造成的結果[1]。

(二)男性不育癥流行病學

據 WHO 調查,15%育齡夫婦存在不育問題,而發展中國家某些地區可高達30%,男女雙方原因各占 50%[2, 3]。有研究認為,在過去的 20 多年里,高加索白種人男性的精子濃度以平均每年 2.6%速度下降,正常精子比例和活動力平均每年分別下降了 0.7%和 0.3%[4]。有報道顯示我國男性的精液整體質量正以每年 1% 的速度下降[5]。但男性精液質量逐年下降的說法尚有爭議,有研究顯示精子濃度有下降趨勢,但精子活力變化不大[6]。

(三)男性不育癥影響因素

1. 不育持續時間 正常情況下,生育力正常的夫婦單月懷孕率 20%~25%, 半年懷孕率 75%,1 年懷孕率 90%。不育年限超過 4 年,則每月懷孕率僅約 1.5%[7]。

2. 原發性還是繼發性不育 原發性男性不育癥多為生精功能減退或障礙,也可以是先天性發育異常所致。繼發性男性不育癥多由后天因素所致,包括醫源性損傷、生殖系統感染等。通常情況下,可通過治療恢復生育力或通過輔助生殖技術獲得自身后代。

3. 精液分析 是評估男性生育力的重要依據,結果異常提示生育力減退。精液參數中與生育力關系最密切的是精子總數與活力,而精子形態學檢測對預測體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的成功率有重要參考價值。

4. 女方年齡和生育能力 女方在 35 歲的生育力為 25 歲的 50%,至 38 歲下降到 25%,超過 40 歲可進一步下降到 5%以下。盡管各項輔助生殖技術不斷進步和優化,女性年齡依然是影響懷孕成功率最為主要的因素之一。 

二、 男性不育癥病因

男性不育癥是由多種疾病和(或)因素造成的結果,通常根據影響生殖環節的不同,分為睪丸前、睪丸和睪丸后三個因素,但仍有高達 60%~75%的患者找不到病因(臨床稱為特發性男性不育)。

(一)睪丸前因素

通常為內分泌性病因,患者的生育力損害繼發于體內激素失衡。

1. 丘腦疾病

(1) 促性腺激素缺乏:卡爾曼綜合征(Kallmann’s syndrome)是低促性腺激素型性腺功能低下的一種綜合征。病變部位在下丘腦,伴嗅覺障礙或減退。由于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌障礙,導致促性腺激素分泌減少而繼發性腺功能減退。

(2) 選擇性黃體生成素(luteinizing hormone,LH)缺乏癥:又稱生殖性無睪癥,罕見。臨床表現為不同程度的雄性化和男乳女性化的類無睪體征?;颊卟G丸容積正?;蚵源?,精液量少,偶見精子。鏡下可見成熟生精上皮,但間質細胞(Leydig cell)少見,血清激素檢查 LH 缺乏[8]。

(3) 選擇性卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)缺乏癥:極為罕見,垂體 FSH 分泌不足,而 LH 正常,患者臨床表現為有正常男性第二性征和睪丸容積,無精子癥或極度少精子癥[9]。

(4) 先天性低促性腺激素綜合征:繼發于數種綜合征的性腺功能低下,如Prader-Willi 綜合征和 Laurence-Moon-Bardet-Biedl 綜合征。

2. 垂體疾病

(1) 垂體功能不足:由于腫瘤、感染、梗死、手術、放射和肉芽腫性病變等影響垂體功能所致。血清性激素檢測睪酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低。全垂體功能障礙者,血清皮質激素低下,FSH 和生長素水平也低下。

(2) 高泌乳素血癥:原發性高泌乳素血癥常見于垂體腺瘤。泌乳素過高會引起 FSH、LH 和睪酮水平降低,導致性欲喪失、勃起功能障礙、男性乳腺增生和生精障礙等。

3. 內源性或外源性激素異常

(1) 雌激素和(或)雄激素過多:外源性雄激素增多常見于口服激素、先天性腎上腺增生、有激素活性的腎上腺腫瘤或睪丸間質細胞腫瘤。過度肥胖、肝功能不全是雌激素增多的常見原因,還與一些能分泌雌激素的腫瘤如腎上腺皮質腫瘤、睪丸支持細胞(Sertoli cell)瘤或間質細胞瘤有關[10]。

(2) 糖皮質激素過多:能抑制 LH 分泌,導致精子發生、成熟障礙。多見于庫欣綜合征(Cushing’ s syndrome)或醫源性攝入增加。

(3) 甲狀腺功能亢進或減退:甲狀腺功能的平衡通過垂體和睪丸兩個層面來影響生精,甲亢或甲低可改變下丘腦激素的分泌和雌/雄激素比值,甲狀腺功能異常約占男性不育病因的 0.5%[11]。

(二)睪丸性因素

1. 先天性異常

(1) 染色體或基因異常:不育男性約 6%存在遺傳物質異常,隨著精子總數降低該比例逐漸增高,精子總數正常者中染色體或基因異常者為 1%,少精子癥患者中為 4%~5%,無精子癥患者中比例最高達 10%~15%。

1)克氏綜合征(Klinefelter’s  syndrome):又稱先天性睪丸發育不全癥,外周血染色體核型為性染色體非整倍體異常,90%為 47,XXY,10%為 47,XXY/46, XY 嵌合型。其特點是睪丸小、無精子及血清促性腺激素水平增高等。

2)XX 男性綜合征(XX male syndrome):又稱性倒錯綜合征,是由于 Y 染色體上性別決定基因(SRY)在減數分裂時易位到 X 染色體,但控制生精的基因(AZF)仍在 Y 染色體,導致無精子癥[12]。

3) XYY 綜合征(XYY syndrome):是由于父親精子形成的第二次減數分裂過程中 Y 染色體沒有分離而受精造成的結果。

4) Noonan 綜合征(Noonan syndrome) :又稱男性 Turner 綜合征,染色體核型大部分為正常 46,XY,少數為 45, X0 或嵌合型(45, X0/46, XY)。

5)Y 染色體微缺失:約 15%無精子癥或重度少精子癥患者存在 Y 染色體微缺失。常見的微缺失有:AZFa,AZFb,AZFc。

(2) 隱睪:是小兒極為常見的泌尿生殖系統先天畸形,早產兒發病率約30%,新生兒 3.4%~5.8%,1 歲時約 0.66%,成人為 0.3%[13]。

(3) 雄激素功能障礙:主要為雄激素不敏感綜合征和外周雄激素抵抗。前者主要為雄激素信號傳導過程中某一環節出現異常,后者包括 5α-還原酶缺乏和雄激素受體異常。

(4) 其他較少見的綜合征:肌強直性營養不良(myotonic dystrophy, MD)、無睪丸癥(vanishing testis syndrome )、唯支持細胞綜合征(stertoli-cell-only syndrome, SCOS)等。

2. 生殖腺毒素 常見有射線、藥物、食物、生活和工作環境因素等。

3. 全身性疾病 常見引起不育的系統性疾病包括腎衰竭、肝硬化與肝功能不全、鐮形細胞病等。

4. 感染(睪丸炎) 青春期后的流行性腮腺炎 30%合并睪丸炎,常為單側, 雙側發病率為 10%~30%,睪丸萎縮是最常見的嚴重后果。

5. 睪丸創傷和手術 睪丸創傷除導致睪丸萎縮外,還可激發異常免疫反應, 兩者均可導致不育。睪丸血管、輸精管道的醫源性損傷也會導致不育。

6. 血管性因素 精索靜脈曲張在不育癥患者中的發病率近 40%,詳見《精索靜脈曲張診斷與治療指南》。

7. 睪丸扭轉 可引起睪丸缺血性損傷,損傷程度與缺血程度和持續時間有關,一側扭轉可引起對側睪丸發生組織學變化。

8,免疫性因素 由于自身抗精子抗體陽性導致男性不育癥。

(三)睪丸后因素

1. 輸精管道梗阻 輸精管道梗阻是男性不育的重要病因之一,梗阻性無精子癥在男性不育患者中為 7%~10%。

(1) 先天性梗阻:梗阻可發生于輸精管道的任何部位,從睪丸網、附睪、輸精管直到射精管開口。

1) 囊性纖維化(cystic fibrosis, CF):屬常染色體隱性遺傳病,幾乎所有 CF男性患者都伴有先天性雙側輸精管缺如(congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD)。

2) 楊氏綜合征(young’s syndrome):主要表現三聯癥:慢性鼻竇炎、支氣管擴張和梗阻性無精子癥。生精功能正常,但由于濃縮物質阻塞附睪管而表現為無精子癥,手術重建成功率較低。

3) 特發性附睪梗阻:罕見,1/3 患者存在囊性纖維變性基因突變,可能與囊性纖維化有關。

4) 成人多囊腎疾?。╝dult polycystic kidney disease, APKD):屬常染色體顯性遺傳病,患者體內臟器多發性囊腫,當附睪或精囊腺有梗阻性囊腫時可導致不育。

(2) 獲得性梗阻:主要為生殖系統感染、輸精管結扎切除術、醫源性輸精管損傷及感染所致射精管口梗阻等。而疝修補術應用補片后可出現輸精管周圍炎癥反應導致輸精管梗阻。

(3) 功能性梗阻:干擾輸精管和膀胱頸部神經傳導的任何因素都可導致不射精或逆行射精,常見原因有神經損傷和服用某些藥物等。

2. 精子功能或運動障礙

(1) 纖毛不動綜合征(immotile cilia syndrome):是由于精子運動器或軸突異常而導致精子運動能力降低或喪失。

(2) 成熟障礙:常見于輸精管結扎再通術后。由于結扎后附睪管內長期高壓損傷附睪功能,再通術后精子通過附睪時未獲得正常的成熟和運動能力,導致精子總數正常,但精子活力低下。

3. 免疫性不育 2%~10%的不育與免疫因素有關,抗精子抗體(antisperm antibody, AsAb)是免疫性不育的重要原因。常見原因有睪丸外傷、扭轉、活檢、感染或輸精管梗阻、吻合手術后等[14]。

4. 感染 8%~35%的不育與男性生殖道感染有關[15],主要為感染導致輸精管道梗阻、抗精子抗體形成、菌精癥、精液白細胞增多癥以及精漿異常。

5. 性交或射精功能障礙 性欲減退、勃起功能障礙和射精功能障礙是男性不育癥的常見原因;尿道下裂等解剖異常由于射出精液距宮頸過遠而導致不育;糖尿病、膀胱尿道炎癥、膀胱頸部肌肉異常、手術或外傷損傷神經均可導致不射精或逆行射精;不良的性習慣如性交過頻、使用潤滑劑等也會影響生育。

(四)特發性病因

特發性不育是指男性不育癥找不到明確病因者,其影響生殖的環節可能涉及睪丸前、睪丸、睪丸后的一個或多個環節。目前傾向與遺傳或環境因素等相關。

三、男性不育癥診斷

(一)診斷方法

1. 病史 采寫男性不育病史要全面了解家族史、婚育史、性生活史和其他對生育可能造成影響的因素,還要簡要了解女方病史,記錄患者個人信息。

(1) 主訴及現病史情況

1) 主訴:多為結婚后(同居)×年,未避孕××年(月)未育。

2) 婚育史:需了解結婚(同居)時間及嘗試懷孕的時間;應詳細了解既往生育史,包括既往使其他異性受孕情況。注意在私密場合探詢,以獲得可靠病史。還應了解女方基本生育力情況,如年齡、月經是否規律、常規檢查情況,特別要了解女方輸卵管檢查通暢情況。

3) 性生活史:需了解性生活頻率、質量及能否在陰道內射精。

4) 生育力檢測及治療史:要詳細詢問并記錄既往生育力檢測和治療情況, 尤其是精液分析結果。注明既往治療方案、是否正確實施及治療結果等細節。

(2) 既往史:主要包括生長發育史、過去疾病史、傳染病史、用藥史等。要重點詢問與生育相關的疾病和因素,包括炎癥、發熱史、對生育有影響的不良生活習慣、環境與職業因素等。高溫環境作業者、有電磁輻射與放射線接觸史者、長途駕駛員等對生育有一定影響[16]。

(3) 家族史、遺傳性疾病史:父母身體狀況、有無近親結婚,有無遺傳性疾病史,母親生育情況及兄妹健康生育情況等。

(4) 過敏史、手術外傷史:有藥物、試劑等過敏史者,選擇進一步治療方案時要考慮。了解泌尿生殖系統手術外傷史,還要注意有無骨盆外傷史等。

(5) 配偶病史:主要了解月經史、生育史、避孕史(女方是否曾使用宮內節育器[17])、婦科疾病和其他可能影響生育的疾病史和生活工作因素等。

2. 體格檢查

(1) 體檢應在溫暖的房間內進行,暴露良好并注意保護患者隱私。

(2) 全身檢查:重點應注意體型及第二性征。測量身高、體重及血壓[18], 注意體態和外形(軀干肢體比例,第二性征,體毛分布),有無男性乳房發育等。

(3) 生殖系統檢查: 應注意有無外生殖器官器畸形,還要檢查附睪和輸精管有無結節、疼痛或缺如等。囑患者做 Valsalva 動作以判斷是否存在精索靜脈曲張并予分度。

(4) 直腸指診:主要檢查前列腺情況。精囊一般不易觸及,如有明顯觸痛或其他異常發現,需進行經直腸超聲檢查。

(5) 其他檢查:射精功能障礙可進行神經反射檢查,具體參閱《早泄診斷與治療指南》。

3. 輔助檢查

(1) 常規項目

1) 精液分析:包括分析精子和精漿特征與參數,結果會受許多因素干擾, 只能提供判斷男性生育力的可能性。僅通過一份精液標本的評估無法確定一位男性精液質量的特征。進行 2~3 次精液分析有助于獲取基線數據[19]。

世界衛生組織 2010 年公布了《世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》(第 5 版,2010 年)[20]標準化程序進行精液分析和質量控制(表 1-1)。無精子癥精液分析應特別慎重,至少要進行 3 次以上嚴格的精液采集和分析以確診

[21]。如精液分析報告提示圓形細胞增多、白細胞增多等均需進一步檢測(表 1-2)。

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*應該總是優先考慮精子總數,因為精子總數優于精子濃度

由于缺乏國人精液參數的正常參考值范圍,《世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》第 5 版的相關推薦參考值在一定范圍內尚有爭議,總體而言不

少地方存在第 4 版[22]與第 5 版同時并存的局面。盡管如此,第 5 版提出的有關精液分析質量控制的概念、方法值得推薦和參照執行(表 1-3)。

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注:由于缺乏國人精液參數的正常參考值范圍,臨床上建議仍沿用 WHO 第 4 版參考值標準(1999 年)

2) 生殖系統超聲:根據患者體檢及精液分析情況,考慮合并隱睪、精索靜脈曲張、腫瘤、鞘膜積液、輸精管道梗阻等情況時,可進行超聲檢測,包括陰囊超聲及經直腸超聲。陰囊超聲主要檢測雙側睪丸、附睪、精索靜脈及近端輸精管。通過測量睪丸上下徑、左右徑、前后徑,并使用公式校正后計算睪丸容積(容積=睪丸上下徑×左右徑×前后徑×0.7 )。如發現無精子癥患者有雙側附睪細網狀改變,考慮存在附睪或輸精管的梗阻[23]。對于精索靜脈曲張,可得到明確診斷。經直腸超聲主要檢測前列腺、精囊、輸精管和射精管??砂l現的一系列表現包括,射精管囊腫、射精管擴張(寬度大于 2mm)、射精管結石或鈣化、精囊擴張(前后徑大于 15mm)以及精囊發育不良或不發育(前后徑小于 7mm)、輸精管發育不全和前列腺鈣化灶/不均質等。

(2) 推薦項目:除了常規項目,還可選擇下列有關檢查:

1)抗精子抗體(AsAb)檢測:大量研究資料表明 10%~30%的不育患者血清或精漿中可檢測到 AsAb[24]。具體的檢測方法參見《男科實驗室檢查手冊》。 2)性激素檢測:性激素檢測主要針對可疑生精功能受損、性腺功能低下及

性功能(性欲)異常的患者進行。

3) 外周血染色體核型等遺傳學檢測:對于有家族史、懷疑有染色體異常( 如 Klinefelter’s 綜合征)或精液分析異常(特別是嚴重少、弱、畸精子癥)患者,可進行染色體核型分析等遺傳學檢測。對嚴重少弱精子癥及無精子癥患者建議同時進行 Y 染色體微缺失檢測。

4) 支原體、衣原體檢測:已有較多研究[25,26]支持支原體、衣原體感染是導致精子濃度、活力及形態異常的原因之一。對精液參數異?;颊?,尤其是精液白細胞增多、合并尿道分泌物的患者應進行支原體和衣原體檢測。

5) 精子存活率檢測:主要用于反映活精子所占比例,可用染色排除法或低滲腫脹實驗來鑒定。

6) 射精后尿離心檢測:主要針對無精液癥或精液量少者,根據射精后尿離心檢測是否找到精子可輔助診斷逆行射精或部分逆行射精。

7) 精子-宮頸黏液體內試驗:即性交后試驗,其目的是測定宮頸黏液中的活動精子數目,以及評估性交幾小時后精子的存活狀態。同時也可以用于評估男性或配偶 AsAb 陽性的意義[27]。特別當男方手淫取精困難,無法進行精液常規檢查時,可以通過性交后試驗來了解精液的狀況。性交后 9~14 小時子宮頸內黏液中存在任何快速前向運動精子,可以排除宮頸因素以及男方或女方的精子自身免疫因素導致不育的可能。當觀察到非前向運動精子顯示顫動現象,提示宮頸黏液中或者精子表面可能存在 AsAb。但也有觀點認為,性交后試驗缺乏臨床意義[28]。 8)精子-宮頸黏液體外試驗:可應用幾項體外穿透試驗來詳細評估精子-宮頸黏液相互作用。通常在性交后試驗為陰性結果后才進行,并且使用供者精液和供者宮頸黏液作為對照,進行交叉試驗可以提供更多的信息。

9) 精子處理技術:根據每份精液的具體情況選擇上游法或密度梯度法。

10) 診斷性睪丸/附睪取精術:無精子癥患者因診斷和治療需要,可考慮實施診斷性睪丸/附睪取精術。常用的幾種手術方法:

開放手術活檢:剪切下的睪丸組織,放入 Bouin 氏液中而不能使用甲醛。應同時做涂片細胞學檢查以了解精子存在情況。

經皮睪丸穿刺活檢術:比睪丸開放活檢更為簡便,但獲取的標本量少,可能無法進行病理組織學檢查。

睪丸細針精子抽吸術(testicular sperm aspiration,TESA):有研究[29]認為使用睪丸細針抽吸術損傷小,且可以進行多點抽吸,而另一些研究[30]則認為該技術不像開放活檢那樣得到有效的病理診斷。

其他方法包括,經皮附睪精子抽吸術(percutaneous epididymal sperpaspiration, PESA )、顯微外科附睪精子抽吸術( microscopic epididymal sperpaspiration,

MESA)、顯微外科睪丸切開取精術。

任何一種手術方法獲得的精子可考慮超低溫冷凍保存以備 ICSI 使用。睪丸活檢病理結果推薦使用 Johnsen 評分法見表 1-4[31] 。

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11) 其他:血常規、肝腎功能、血糖、血脂、甲狀腺素等血液檢查有助于發現某些可能對生育造成影響的全身疾病。頭顱攝片用以排除垂體腫瘤和顱內占位性病變,尤其在無法解釋的 PRL 水平持續增高或者促性腺激素不足病例中更有必要,這些患者可能還需要進一步檢查,如 GnRH 測定和其他垂體激素功能檢查測定。以往為明確輸精管道通暢性而進行的輸精管精囊造影,現認為其操作本身及造影劑可能會導致輸精管道的進一步梗阻,已不再使用。

(3) 可選擇項目

1) 陰囊紅外線溫度測定法:亞臨床型或 I 度精索靜脈曲張等患者,可進行該檢測。

2) 輸精管探查術:為了鑒別梗阻性無精子癥或睪丸生精功能障礙無精子癥,明確梗阻部位、范圍及梗阻原因,可選擇輸精管探查術。該操作必須在同時準備進行輸精管道再通手術的情況下實施。

3) 活性氧(reactive oxygen species, ROS)檢測:ROS 的檢測對于預測精子是否會因氧自由基的攻擊而受損傷有著重要的意義[32]。

另外,人卵透明帶結合試驗、頂體反應、CASA 檢測精子形態等試驗尚處于探索階段,主要用于科研,可供臨床選用。

(二)診斷分類

男性不育癥可簡要分為4大類16小類:

1. 性交和/或射精功能障礙

2. 精子和精漿檢測異常與否

(1) 不明原因性不育;

(2) 單純精漿異常;

(3) 男性免疫性不育。

3. 病因明確

(1) 醫源性因素;

(2) 全身性因素;

(3) 先天性異常;

(4) 獲得性睪丸損傷;

(5) 精索靜脈曲張;

(6) 附屬性腺感染性不育;

(7) 內分泌原因。

4. 其他病因

(1) 特發性少精子癥;

(2) 特發性弱精子癥;

(3) 特發性畸形精子癥;

(4) 梗阻性無精子癥;

(5) 特發性無精子癥。分別敘述如下:

1. 性交和/或射精功能障礙 勃起功能障礙請參閱《陰莖勃起功能障礙診斷與治療指南》;射精功能障礙引起的不育包括不射精、逆行射精和嚴重早泄請參閱

《早泄診斷與治療指南》。

2. 精子和精漿檢測異常與否

(1) 不明原因性不育:指病史、體檢以及精子和精漿檢測都無異常發現的男性不育患者。

(2) 單純性精漿異常:指患者精液分析的精子檢測指標正常,但精漿檢測有異常發現。

(3) 男性免疫性不育:大量研究資料表明10%~30%的不育不孕者血清或精漿中可檢到AsAb,但血清AsAb是否有臨床意義還存在爭議[24, 27,28]。

3. 病因明確的男性不育癥 這些診斷首先要求患者必須有正常的勃起和射精能力,精漿檢測正常,但精子指標有異常。根據病史、生殖腺毒素接觸史、體檢和輔助檢查可以得出明確原因。

(1) 醫源性因素:由于用藥、放療或者手術因素(如某些手術可能導致逆行射精或不射精、損傷輸精管造成部分或完全性輸精管梗阻)導致的男性不育。

(2) 全身性原因:消耗性疾病和生殖腺毒素接觸導致精子質量異常、生育力降低。

(3) 先天性異常:由于睪丸下降不全、先天性輸精管缺如或其他先天生殖管道發育異常、染色體核型異常等遺傳性病因導致的精子質量異常乃至無精子

癥。

(4) 獲得性睪丸損傷:腮腺炎、梅毒、結核引發睪丸炎導致精子質量下降乃至無精子癥。睪丸外傷、睪丸腫瘤也會降低男性生育力。

(5) 精索靜脈曲張:由于精索靜脈擴張、扭曲、瓣膜功能障礙,導致靜脈血液回流障礙,影響睪丸功能,出現精液參數和精子功能異常引起男性不育。

(6) 附屬性腺感染性不育:是導致男性不育的可能原因之一,但并非絕對會導致生育力降低或不育。關于前列腺炎與不育的關系仍存在爭議。

(7) 內分泌原因:下丘腦-垂體-性腺軸系任何一個環節的異常均可導致睪酮水平降低即性腺功能低下,引起精液異常而降低生育力,有的會出現性功能障礙而導致男性不育。性腺功能低下主要包括:繼發性性腺功能低下和原發性性腺功能低下。具體見表1-5。

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1. 其他病因

(1) 特發性少-弱-畸形精子癥:僅有精液分析異常而沒有上述各種異常, 臨床可診斷為特發性少精子癥、特發性弱精子癥或特發性畸形精子癥。有的同時具備以上三個診斷的兩個或三個。

(2) 梗阻性無精子癥:指由于雙側輸精管道梗阻導致精液中未見精子和生精細胞。

(3) 特發性無精子癥:臨床上均表現為非梗阻性無精子癥,其病因不明, 診斷往往依靠排除法。

 

(三)診斷程序

根據患者的病史、生殖腺毒素接觸情況、體格檢查以及輔助檢查結果等,明確發病部位(睪丸前、睪丸性或睪丸后不育),按照診斷流程可以得出初步診斷

(詳見附錄 1、附錄 2)。

 

(四)診斷注意事項

(1) 男性不育的治療成功與否,只能間接通過配偶臨床妊娠來評估。故其診斷治療方案的選擇,要遵照循證醫學原則,參考女性年齡與生育力狀況。

(2) 按照精液參數對男性不育癥的分類,如分為無精子癥、少弱精子癥或畸形精子癥,這只是對精液參數的基本評估,不能據此對男性不育做出病因診斷。

(3) 對男性不育癥要分類診斷,對因處理。

如果精液分析結果異常,則需結合病史進一步分析原因。在精液物理參數異常時,尤其要重視詢問患者標本采集時的情況,是否有部分精液遺漏,禁欲天數,運送情況等。如精液量少,pH 值低于 7.0,需考慮射精不完全、射精管梗阻、部分逆行射精等情況,如精液中未查及精子,還要排除先天性雙側輸精管缺如等。

 (五)男性生育狀況評估

(1) 近 90%的夫婦在 12 個月內可自然受孕。曾認為 12 個月經周期或 1 年未

避孕的性生活之后,或 35 歲以上婦女在 6 個月經周期或 6 個月未避孕的性生活之后仍未懷孕才考慮進行男性不育癥的評估[33]?,F在觀點認為男性生育狀況評估隨時可以進行,主要取決于夫婦對生育的要求,尤其對有家族原因或懷疑夫婦任何一方有異常時,無需嘗試自然懷孕 1 年以上即可以接受評估[34]。

(2) 男性生育狀況的評估應該包括基本項目及特殊項目,前者主要用于一般篩查,包括病史、體檢、精液分析;后者主要用于確診和疾病分類,根據基本項目的檢測結果及患者的不同要求,包括生殖系統超聲、內分泌激素檢測、精漿檢測、染色體檢測及睪丸取精術等。

(3) 由于男性生育狀況的波動變化性,評估也應有時效性和空間性。不同實驗室、不同時間、治療的不同階段都可能影響評估結果。因此,建議男性生育狀況的準確評估應該是在沒有治療干預(尤其是藥物治療)的前提下,由具備合格質控系統和資質的單一實驗室在 3~6 個月內進行,并進行嚴密隨訪。

(4) 對初次就診的患者,如果精液分析檢測結果正常,排除患者夫婦的性生活異常,完成女方生育能力評價后,考慮到精液參數波動性,一次檢測可能存在偏差,可繼續嘗試懷孕 2 個月, 2 個月后再進行一次精液常規分析。

(5) 如近期有感染、發熱、勞累者,考慮身體狀況導致的精液質量異常,需在身體狀態恢復后再次復查。發熱達 39℃以上者,對睪丸生精功能影響較大, 建議 2 個月后復查精液。

精液分析參考值范圍的準確定義是獲得生育所必需的最低水平,因此根據精液分析結果可初步了解男性的生育力狀況。如檢測結果低于參考值水平,提示有不育可能;高于參考值水平,則提示具有生育能力。但一些不育患者的檢測結果可高于最低值,而有些已生育者的檢測結果可卻低于最低值。

四、 男性不育癥治療

(一)一般治療

1. 不育夫婦雙方共同治療 不育癥是諸多病因作用的結果,生育力與夫婦雙方有關。因此,治療時要特別注意夫婦共同治療。即使是不射精癥、無精子癥等不做治療不能獲得生育的絕對不育男性,在治療前也應對女方的生育力進行評估。

2. 宣傳教育 男性不育癥的發生與生活、工作、環境、社會、心理等許多因素有關,而且會影響到患者心理、婚姻、家庭等。因此,治療時要進行生殖健康知識教育。為預防男性不育還應著重注意以下幾點:

(1) 預防性傳播性疾??;

(2) 睪丸下降不完全者,應在2歲以前作出相應處理;

(3) 安全的環境,避免接觸對睪丸有害的因子及化學物品。

 

(二)內科治療

明確男性不育的診斷后,在選擇內科治療或外科治療之前必須對女方做詳細生育力評估。

內科治療包括預防性治療和藥物治療,后者可分為特異性治療、半特異性治療和非特異性治療三類。

1. 預防性治療

(1)感染性不育的預防: 男性感染性不育的機制尚未闡明,但研究表明, 大腸桿菌感染的前列腺炎,生殖系統支原體、衣原體感染,對精子活力有明顯損害[35]。

感染性不育的預防原則為:

1) 避免婚外性接觸;

2) 有泌尿生殖系統感染癥狀者應進一步進行支原體和衣原體檢測;

3) 夫婦雙方有一方存在衣原體、支原體感染者,應特別注意預防交叉感染。除進行治療外,在性生活時需使用安全套,直至夫婦雙方均消除感染。

(2)使用化療藥物致睪丸生精功能障礙的預防: 睪丸腫瘤和霍奇金淋巴瘤等疾病采用的化療可引起睪丸損害,使睪丸生精功能發生障礙。對于必須接受化

療,同時又希望生育的腫瘤患者,可在化療前進行精子冷凍,預防因化療造成生精功能低下而導致的不育[36,37]。冷凍的精子可復蘇后進行人工授精。

1. 藥物治療 病因診斷明確,有針對病因的治療性措施者,治療效果則較為滿意,如促性腺激素治療;脈沖式 GnRH 治療;促進內源性促性腺激素分泌;其他內分泌疾病治療等。當病因明確但這種病因引起不育機制尚未闡明,治療效果往往不夠滿意。

(1) 非特異性治療:由于特發性男性不育癥的患者缺乏明確的病因,針對這部分患者往往采用經驗性藥物治療。許多研究發現,無法證實當前可選用的經驗性藥物治療對特發性男性不育癥患者具有確切療效[38]。但不可否認,經驗性藥物治療在臨床上仍廣泛使用,某些藥物也確實對部分患者有一定治療作用。在藥物治療過程中應盡可能注重用藥適應證和治療時機的選擇,如果準備進行經驗性藥物治療,則藥物使用的時間不應少于 3~6 個月,這樣可以覆蓋一個完整的精子生成周期。目前臨床常用的經驗性治療藥物介紹如下:

1)抗雌激素類藥物:是治療特發性少精子癥最常用的藥物之一。這類藥物通過阻斷雌激素的負反饋抑制效應而促進垂體分泌促性腺激素,繼而可以提高血清中 FSH 和 LH 水平。主要能刺激睪丸間質細胞產生睪酮,其次也促進精子生成??勾萍に仡愃幬锵鄬Ρ阋?,口服安全,然而療效仍存在爭議。臨床常用的抗雌激素藥物為克羅米芬和他莫西芬??肆_米芬(clomiphene)是合成的非甾體類雌激素,表現出較顯著的雌激素效應[39]。常用 50mg/d,口服。必須監測血促性腺激素和血睪酮以保證睪酮在正常范圍。他莫西芬(tamoxifen, 三苯氧胺)的雌激素效應較克羅米芬弱,劑量范圍 10~30mg/d,口服[40]。

2) 雄激素治療:以往雄激素制劑用于特發性不育的治療常有兩種方案:大劑量反跳治療和小劑量持續給藥。如果下丘腦-垂體-性腺軸完整,雄激素治療將降低睪丸內睪酮濃度。采用大劑量外源性睪酮治療將抑制垂體釋放 LH,進而降低睪丸內睪酮水平。反跳治療是希望停止雄激素治療后通過性腺軸的反跳改善精子生成。臨床研究已發現這種方法對特發性不育無明顯療效。小劑量持續治療目的是通過補充睪酮來刺激精子生成,臨床研究結果發現也無明顯療效[41]。

目前文獻基本否定外源性雄激素補充治療男性不育的作用。歐洲泌尿外科學會的男性不育診療指南也明確表明外源性睪酮補充治療對特發性男性不育癥并

無益處[38]。美國泌尿外科協會 2012 年一項基于會員的特發性男性不育癥藥物治療選擇調研發現,仍有約 25%醫師使用外源性睪酮進行男性不育癥的治療,并表示“這一結果令人擔憂”[42]。

2) 抗氧化治療:精液中過多活性氧(ROS)可通過氧化應激作用導致脂質過氧化而損傷精子,而精漿中的抗氧化劑具有清除 ROS 的作用,可防止精子受損?;谶@一原理,臨床口服抗氧化劑可減輕氧化應激損傷并改善男性生育力[43]。常用的抗氧化劑包括維生素 E、維生素 C、輔酶 Q10 以及乙酰半胱氨酸等[44]。但療效不確切。

3) 胰激肽釋放酶:研究認為胰激肽釋放酶可刺激精子生成,提高精子活動力。其他機制還包括提高精子代謝、增加睪丸血供、刺激睪丸支持細胞功能、提高性腺輸出管道的功能等。但療效不確切[45]。

4) 己酮可可堿(pentoxifyline):屬于甲基黃嘌呤的衍生物,作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,能阻斷cAMP轉變為AMP,增加細胞糖酵解和ATP的產生,常用于血管疾病的治療。用于治療特發性不育的治療機制是可能會改善睪丸的微循環、減少cAMP的降解、增加細胞內糖分解和ATP的合成并因此促進精子代謝和其他功能。也有報道可改善精子濃度、活力、正常形態精子百分比。常用劑量: 1200mg/d[46,47]。

5) 重組人生長激素(recombinant huamn growth hormone,rh-GH): rh -GH可以增強睪丸間質細胞功能并增加精液量;rh-GH可刺激釋放胰島素樣生長因子-1(IGF-1),IGF-1可作為精子生長過程中自分泌/旁分泌生長因子而發生作用 [48]。劑量為2~4IU/d,皮下注射。目前尚無令人信服的大規模研究結果。

6) 左旋肉堿(L-carnitine):又稱左卡尼汀。人體內的左旋肉堿在附睪運送 程中增加精子能量并提高精子活力,也有一定抗氧化能力。目前,左卡尼汀作為  2g/d,每日2~3次,口服,療效不確切。

7) 其他藥物:氨基酸、鋅、硒、維生素 A、前列腺素合成酶抑制劑等均有報道,可能有助于提高精液參數和受孕率,但均缺乏足夠的說服力[50,51]。

(2) 半特異性治療: 許多引起不育的疾病,機制尚未完全闡明,且缺乏正確的診斷方法,對這些疾病的治療效果還未被肯定。代表性的半特異性治療包

括使用抗生素治療男性附屬性腺感染以及針對 AsAb 的治療。

1) 男性附屬性腺感染的治療:對于明確的生殖道感染如淋病,可根據其明顯的臨床癥狀和細菌學檢查確診。采用常規方法進行治療。對懷疑有亞臨床型生殖道感染的,如支原體感染,可使用阿奇霉素、多西環素等治療。而慢性前列腺炎和慢性附睪炎是一種慢性且易于復發的疾病,除試用抗炎治療外還需注重生活方式的改善。

2) AsAb 的治療:引起 AsAb 有許多不同觸發機制,并可產生許多不同種類的抗體。在某些生殖道梗阻的病例,單側、雙側性或部分性梗阻都可引起 AsAb,這種情況下應采用相應的外科治療。而感染所致的 AsAb 應使用抗生素治療。無梗阻或感染的 AsAb 可試用小劑量免疫抑制劑治療,如倍他米松等。對于部分患者可選擇精子洗滌及夫精宮腔內人工授精,以克服子宮頸黏液的屏障作用。但療效仍存在爭議。

(2) 特異性治療: 主要針對病因診斷明確的患者,如內分泌功能紊亂引起的男性不育等。通過針對病因的特異性治療,多數治療效果比較滿意。

1) 促性腺激素低下的性腺功能減退癥:主要治療藥物為人絨毛膜促性腺激素

(hCG)和人絕經期促性腺激素(hMG),適用于:各種低促性腺激素型性腺功能障礙。促性腺激素替代治療前應常規行性激素檢測,排除高泌乳素血癥。激素替代治療可用外源性促性腺激素或 GnRH。hCG 和 hMG 用于治療特發性少精子癥,療效不確切[52]。低促性腺激素型性腺分泌不足的治療:hCG 2000IU,肌內注射,2~3次/周。為了促進部分先天性HH征患者的睪丸發育,可加用hMG或純的重組人FSH。FSH 37.5~75IU,肌注,3次/周,共3個月。當精子濃度接近正常時停用FSH。

單獨LH缺乏時,hCG治療可提高睪丸內和血清睪酮水平。

單獨 FSH 缺乏時,可用 hMG 或純的重組人 FSH 治療,也可用克羅米芬治療。

值得注意的是,hCG/hMG 的長期大劑量應用由于不能模擬 GnRH 脈沖式分泌后出現的 LH/FSH 生理性脈沖,因而發揮不了最佳效果。加之所用劑量均為藥理劑量,長期使用會使垂體和睪丸上的受體數目減少而變得對外源性促性腺激素不敏感。有研究報道使用“人工下丘腦”技術,即 GnRH 脈沖治療,可彌補促性腺激素治療的不足。Kallmann 綜合征和特發性低促性腺激素型性腺功能減退癥, 主要是由于不能形成 GnRH 脈沖,因而采用此法治療最為合適,但價格昂貴, 且需一種特殊的輸液泵將 GnRH 類似物脈沖式輸入人體內,治療時間往往長達一年。

1) 高泌乳素血癥:排除垂體腫瘤后采用多巴胺受體激動劑-溴隱亭(bromocriptine) 治療。劑量范圍:2.5~7.5mg/d,2~4 次/天,療程 3 個月,效果較好??溄橇郑╟abergoline)的療效與溴隱亭相仿,服藥次數和副反應較少。

2) 甲狀腺功能減退癥:補充甲狀腺素可能改善生育力。

3) 糖皮質激素:繼發于先天性腎上腺皮質增生的男性不育癥可用糖皮質激素治療,減少ACTH和外周血雄激素水平,進而促進促性腺激素釋放、睪丸內雄激素合成與釋放和精子生成。不推薦對AsAb患者使用皮質激素治療,可能會導致嚴重的副作用和其他未知后果。

3 .合并性功能障礙的綜合治療策略 導致男性不育的性功能障礙包括心理性和器質性因素引起的勃起障礙和(或)性交頻率不足、射精障礙(性生活正常, 因功能性或解剖原因,如尿道下裂、不射精或射精于陰道外導致)、逆行射精等。在選擇治療策略前,應明確出現性功能障礙的原因。許多患者往往由于生育壓力,出現“排卵期綜合征”,即配偶排卵期出現勃起障礙、不射精等性功能障礙, 而其他時間均正常。應盡可能安排夫婦雙方共同參與診治。

(1) 勃起功能障礙(erectile dysfunction, ED):參考《陰莖勃起功能障礙診斷與治療指南》進行診治,必要時可使用 ART 治療先解決生育問題。有報道口服 PDE5 抑制劑對精子活力和頂體反應均有一定程度影響,尚有爭議,且體外試驗和體內試驗的研究結果不一致??傮w來說,受孕期間使用 PDE5 抑制劑是安全的。

(2) 嚴重早泄:參考《早泄診斷與治療指南》進行診治:有研究報道使用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)治療可影響精液參數,包括精子濃度及活力[53]。因此,在使用該類藥物治療期間需密切監測精液情況或用藥期間避孕。治療效果欠佳時可選擇 ART 治療先解決生育問題。

不射精癥:具體可參考《早泄診斷與治療指南》進行診治。治療效果欠佳時,可選擇 ART 治療先解決生育問題。

(3) 逆行射精:參考《早泄診斷與治療指南》進行診治。

(四)傳統醫學治療

傳統醫學治療男性不育癥是我國的特色,有著悠久的歷史。對于不育癥,中醫診治講究辯證論治,根據醫者的望聞問切,來辯別患者的氣血陰陽、表里虛實的異常,從而選擇補腎、溫陽、滋陰、益氣、活血、疏肝、化痰、清利等方法進行治療,除了中藥治療外,還有針灸、推拿等方法可供選擇。一些不明原因不育癥治療,在無證可辯的情況下,可嘗試中醫補腎療法。具體可參考中醫藥學會或中西醫結合學會有關指南進行治療。

(五)男性不育癥患者配偶評價

應對不育男性的配偶進行全面評估,以便確定直接有效的治療方案。

1. 一般情況 女性體重是影響生育能力的重要因素,過重或過輕均有可能影響正常排卵、改變對促性腺激素超促排卵的反應性,減少受孕機會、增加流產率, 還可能增加妊娠并發癥和新生兒病死率及取卵手術的風險[57,58]。其他導致不孕的因素包括糖尿病、其他內分泌疾病或自身免疫性疾病。

2. 排卵評估 正常的排卵是指卵泡的破裂及卵子的排出。目前臨床最常用的排卵評估是血清 LH 峰值測定與連續超聲監測相結合。

3. 卵巢儲備功能評估 卵巢對促性腺激素刺激的反應性以及多個卵泡能否同時發育是決定 IVF 成功的主要因素。這種反應性反映了卵巢功能或者稱為“卵巢儲備功能”。卵巢儲備功能可以從以下幾方面進行評估。

(1) 基礎血清 FSH 水平:是評價卵巢儲備及預測卵巢對促排卵反應性的最佳指標之一,并與妊娠率有相關性[59]。但對 IVF 治療的預測價值極為有限[60] 。

(2) 年齡:隨著年齡的增長,婦女生育功能逐步降低。確切原因尚不清楚,可能受多種因素影響,包括性交頻率的改變、原始卵泡的減少、卵子質量下降、子宮病變以及部分染色體異常引起的流產。

(3) 超聲檢查:隨著年齡增長,卵巢體積逐漸縮小。經陰道超聲檢查卵巢體積的方法快速、準確且具有很好的性價比。卵巢體積縮小是卵巢衰老的表現, 這一現象可能早于 FSH 水平的升高 [61]。

(4) 其他:FSH 水平與基礎血清 E2 水平相結合可以提高預測生育力。其他指標包括血清抑制素 B、血清抗苗勒管激素等。

4. 盆腔輸卵管因素 輸卵管因素不孕占女性不孕的 14%[62]。了解輸卵管通暢性及其功能對決定最佳治療方案是至關重要的。輸卵管通暢性檢查首選子宮輸卵管造影術(hysterosalpinography, HSG)。但輸卵管通暢并不一定表示輸卵管具有正常的功能,如果有盆腔感染或手術的病史,則需腹腔鏡檢查證實子宮-輸卵管之間的關系,尤其是輸卵管的蠕動功能及傘端的狀態。

5. 子宮因素 子宮畸形、子宮肌瘤、宮腔粘連及子宮內膜息肉被認為是常見的與自然流產或反復流產有關的因素。評估宮腔狀態的“金標準”是診斷性宮腔鏡檢查 [63]。

(六)輔助生殖技術

輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART),指運用各種醫療措施,使不孕不育夫婦受孕方法的統稱,包括人工授精、體外受精-胚胎移植。其過程是采用非性交手段受孕的方式,需要臨床醫師和實驗室技術人員等相關人員聯合操作治療男女不孕不育的重要手段。人類精子庫與精子超低溫保存也是輔助生殖技術的一部分。

1. 人類精子庫與精子超低溫保存 通過建立超低溫冷凍技術,冷凍保存精子以治療不育癥,提供生殖保險[64]。根據精子的濃度和不同臨床需求,采用冷凍管、冷凍麥管、冷凍環或人卵透明帶等方法[65,66]。對精子進行冷凍儲存時隨著儲存時間的延長,尤其是反復暴露在室溫中,精子的存活率會逐漸下降。理想的儲存時間應不超過 10 年。

推薦對下列患者進行生殖保險:由于惡性腫瘤、自身免疫性疾病需要化療、放療或手術治療前。臨床在治療頑固性不射精癥時,也可采用經直腸電刺激收集精液進行超低溫保存。通過外科手術從睪丸、附睪或遠端輸精管取得的精子或睪丸組織,推薦進行超低溫保存[67]。

2. 人工授精 是指男方通過體外排精,待精子液化加入培養液采用上游法或密度梯度離心法處理后注入女方的體內,使精子和卵子結合促使妊娠的一種治療措施。

(1) 根據精子來源不同分為:夫精人工授精和供精人工授精。

(2) 根據精液注入女方體內的部位不同,主要分為:宮頸周圍/宮頸管內人工授精和宮腔內人工授精。

3. 體外受精-胚胎移植(IVF-ET)  是一種避開輸卵管的受孕方法,通過陰道 B 超將女方卵子取出放置在培養皿中,4~6 小時后將洗滌優化的精子加入其中,使卵子受精,形成受精卵,發育成囊胚需 72 小時,移植入女方的子宮腔內,

等待著床受孕。治療主要包括 4 個過程:

(1) 超促排卵;

(2) 取卵;

(3) 體外受精;

(4) 胚胎移植。

4. VF-ET 衍生的輔助生殖技術

(1) 卵胞漿內單精子顯微注射(intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI):即將一個精子通過透明帶及卵細胞膜注入到形態正常并成熟的卵母細胞胞漿內。擬行 ICSI 的男方必須排除遺傳性疾病,必要時進行遺傳咨詢。

(2) 植入前遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis, PGD)指從體外受精的胚胎取部分細胞進行基因檢測,排除致病基因的胚胎后才進行移植,可以防止遺傳病的發生。

5. 輔助生殖治療中男科醫生工作注意事項 由于目前男性不育癥多數病因未明,雖然 ART 能使得部分不孕不育夫婦獲得自己的子代,但 ART 并非解決不孕不育的首選途徑。ART 所引發的一系列倫理、道德、法律、社會、政治與經濟方面的顧慮,在學術界與國際社會已引起了廣泛討論與爭議。在 ART 時代, 男科醫生應該更加關注導致男性不育的病因研究。深入研究精子生成的調控機制有助于找到導致男性不育的真正病因,以便探尋合適的治療,而不是毫無指征地簡單、單純選擇 ART。

6. 輔助生殖技術治療策略的選擇 在治療策略選擇時,應遵循“降級原則”,

即首先選擇損傷小的技術(藥物治療、人工授精),其次選擇較復雜、昂貴、損傷性的方法(IVF-ET 或 ICSI)。如可排除女方因素,治療策略的選擇應視男方精液質量而定。在此基礎上,結合其他臨床因素,特別是精液處理后回收的前向運動精子數量,確定最佳的治療方案。

五、 無精子癥診斷與治療

(一)無精子癥診斷與分型

1. 無精子癥病因分析 對于 3 次或 3 次以上精液離心(WHO 推薦轉速

3000r/min,離心 15 分鐘)后鏡檢未發現精子,同時排除不射精和逆行射精等即可診斷為無精子癥[68]。造成無精子癥的原因主要為缺乏促性腺激素的刺激作用、生精功能障礙或生殖道梗阻。在進行病因分析時,除了第三節所述病史、體格檢查、精液分析以及性激素檢測外,應將生殖系統超聲及染色體檢測列為常規檢測項目。

睪丸體積較小往往提示原發性或繼發性睪丸功能衰竭,同時伴有 FSH 水平升高至正常值上限 2~3 倍時,提示生精功能嚴重衰竭,預后不佳[69]。

歸納無精子癥的病因分類包括以下幾點:

(1) 先天性因素

1) 無睪癥;

2) 睪丸下降不良(隱睪癥);

3) 基因異常(染色體核型異常包括 Klinefelter 綜合征、男性 XX 綜合征、Y 染色體微缺失、其他基因突變等);

4) 生殖細胞發育不良(唯支持細胞綜合征等);

5) 內分泌異常(HH 癥、Kallmann  綜合征);

6) 輸精管道發育異常。

(2) 獲得性因素

1) 創傷;

2) 睪丸扭轉;

3) 生殖道感染(附睪炎、睪丸炎、附睪結核、生殖道梗阻等);

4) 睪丸腫瘤;

5) 外源性因素(藥物、毒素、長期服用棉籽油、放射線、熱損傷等);

6) 慢性系統性疾?。ǜ斡不?、腎衰竭等);

7) 精索靜脈曲張;

8) 醫源性損傷(輸精管結扎術后,其他引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術等)。

(3) 特發性

2. 診斷分型 無精子癥病因復雜,對于診斷分型世界各地區尚未統一。

(1) 根據解剖結構的經典分型

1) 睪丸前性無精子癥:主要為各種原因造成的促性腺激素低下所致的無精子癥。其他外源性或內源性激素異常如雌激素、糖皮質激素過多,可導致曲細精管和管周的不可逆性硬化,造成繼發性睪丸功能衰竭致使精子發生減弱、成熟障礙,甚至無法產生精子。

2) 睪丸性無精子癥:主要為基因異常和生精功能障礙兩類。

3) 睪丸后性無精子癥:主要為生殖道梗阻,包括輸精管道發育不全、感染或醫源性損傷所致。

(2) 以精確診斷為目標的分型[70]:有學者從無精子癥的精確診斷與治療選擇角度,將無精子癥分為以下三類:

1) 梗阻性無精子癥(obstructive  azoospermia,OA):臨床表現為睪丸有正常生精功能,由于雙側輸精管道梗阻導致精液或射精后的尿液中未見精子或生精細胞。睪丸容積和血清 FSH 水平基本正常。生殖系統超聲檢查可發現梗阻征象。根據超聲檢查得出的梗阻部位可細分為睪丸內梗阻、附睪梗阻、輸精管梗阻、射精管口梗阻等。重點要明確梗阻部位、程度、范圍、梗阻時間及梗阻原因等,從而選擇合適的治療方式。對于 CBAVD 患者,大部分研究認為患者生精功能屬正常,但也有一些研究認為 CBAVD 患者生精功能較一般 OA 患者減退[71]。

2) 非梗阻性無精子癥(nonobstructive  azoospermia,NOA):排除了上述梗阻因素的一類睪丸生精功能障礙性疾病,包括各種下丘腦垂體疾病所致的生精功能改變,以及不同病因所致的原發性生精功能衰竭,分型為 NOA。臨床診斷時生殖系統超聲檢查沒有發現明顯梗阻征象,患者睪丸容積往往較?。ǎ?0ml),血清 FSH 水平根據不同情況可表現為減低、正?;蛏撸筛哂谡I舷?2 倍以上)[72]。這類患者的睪丸不能產生精子或只產生極少量精子,導致精液中無法找到精子。通常由先天或后天因素導致。

3) 混合型無精子癥(combined  azoospermia):對于一側或雙側睪丸容積較小、質地軟,血清 FSH 水平升高及存在其他生精功能障礙表現,同時又存在梗阻性因素的患者,無法根據一般檢測區分 OA 或是 NOA。這部分患者可能同時存在睪丸生精功能障礙以及部分輸精管道梗阻,分型為混合型無精子癥。有時單側輸精管道梗阻的患者可表現為無精子癥是由于輸精管道未梗阻側的睪丸生精功能障礙所致。

(二)無精子癥治療選擇

對于無精子癥的治療應結合患者自身狀況、意愿以及不同診斷分型,選擇不同的治療方案。

1. 經典分型 根據其解剖部位及相應的病因進行相應的治療選擇。

2. 精確診斷分型 根據其分型結果進行相應的治療選擇[70]:

(1)OA 的治療選擇:主要根據梗阻的原因、程度、部位、性質和范圍選擇輸精管道再通手術、藥物治療或 ART 治療。外科治療詳見前述。對于睪丸內梗阻等無法實施外科手術或術后療效欠佳的患者可通過取精術獲取精子后進行ART 治療。在 ART 治療之前,需進行遺傳咨詢及子代遺傳風險評估。CBAVD 患者在接受 ART 治療前,應對患者本人及其配偶進行 CFTR 基因檢測。如果配偶為 CFTR 基因攜帶者,需要進一步接受遺傳咨詢以決定是否接受夫精 ICSI 治療或 PGD 治療[73],并需對其 ART 治療子代嚴密隨訪。

(2) NOA 的治療選擇:一般情況較差的患者,如睪丸容積小于 6ml、FSH 水 平明顯升高等,可直接選擇 AID 或領養。其他患者可嘗試對因治療或經驗性藥物治療,如治療無效則可選擇取精術或睪丸活檢進行病理組織學檢查以明確睪丸生精狀況[74]。對因治療主要針對合并嚴重精索靜脈曲張患者,尤其是伴睪丸萎縮者,術后可能改善睪丸生精功能而產生精子[75]。HH 癥治療詳見男性不育癥治療有關內容。藥物治療并無特效藥,部分經驗性藥物治療取得了一定療效,但仍存在爭議。

1) 克羅米芬:通過提高血清 FSH 和 LH 水平,促進睪丸產生睪酮。有研究報道使用克羅米芬治療可促進特發性無精子癥患者產生精子或提高睪丸取精成功率[76]。起始劑量為每天口服 50mg,治療期間需嚴密監測血清睪酮水平。

2) 芳香化酶抑制劑:部分無精子癥患者睪酮水平(ng/dl)與 E2 水平(pg/ml)比值偏低(<10)。芳香化酶抑制劑具有抑制雄激素轉化為 E2 作用,從而增加睪酮水平,促進精子成熟和精子數量的增加。有報道使用芳香化酶抑制劑睪內酯每天 100~200mg 口服治療,提高血清睪酮水平,有利于精子的發生[77]。其他臨床可選擇的藥物有阿那曲唑、來曲唑等,但價格昂貴,臨床應用較少。

對 Klinefelter 綜合征,目前無明確治療方法可改善患者生精功能。有研究報道對 Klinefelter 綜合征患者進行睪丸切開顯微取精術(micro-TESE),部分患者找到精子進行了 ICSI 治療(應進行植入前診斷)[78]。但使用這些精子是否會將異常的核型傳遞給下一代仍存在爭議。

對所有 NOA 患者,只要患者主觀意愿強烈,在明確告知患者手術風險的前提下,可實施包括 micro-TESE 在內的各種取精術[79]。在進行睪丸取精術前,必須根據患者的檢測結果情況進行生精預測,對預測結果較差者,需與患者及其家屬共同商討以決定是否進行診斷性取精術。有學者通過人工神經網絡技術,結合前述各項生精預測指標及血清/精漿瘦素(leptin)水平對 NOA 患者進行取精成功率智能預測,取得一定效果[80]。同時,無論何種取精術,一旦找到精子都應超低溫冷凍保存,用于后續 ICSI 治療。

對染色體異常,如 Y 染色體微缺失,可直接選擇 AID 或領養。部分 AZFc 缺失患者可嘗試進行睪丸取精術,如獲取精子則可進行 ART 治療[81]。Y 染色體微缺失可以經 ICSI 技術遺傳給男性子代,建議進行 PGD 治療。

(3) 混合型無精子癥的治療選擇:首選診斷性取精術或睪丸活檢明確睪丸生精狀況。若找到精子應同時冷凍保存為后續進行 ICSI 治療做準備。一般不建議外科再通手術。

無精子癥診療策略流程詳見附錄 3。

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